FDAGMP对于医疗器械及制药行业的六大质量控制系统讲解

1、质量系统

质量系统的评估有两个阶段。第一阶段为评价该质量部门是否履行了审查和批准与生产、质量控制和质量保证相关的所有程序，并且确保这些程序适宜于其预期用途的职责。这亦包括相关的记录保管系统。第二阶段为评估收集来鉴定质量问题的资料并且可以连接到用于检查范围的其它主要系统。

对于每个下述通报项目，该厂商应该备有书面和批准的程序以及援引的文件证明。一有可能，应该通过监察，验证该厂商对于书面程序的遵守。这些范围不限于原料药成品，也可能包括起始原料和中间体。这些范围不仅可能显示在该系统内的缺陷，而且可能显示在会确保范围扩展的其它系统内的缺陷。该系统下所有范围都应该被覆盖；但是覆盖的实际深度可以因计划的检查策略而异，取决于检查所发现的情况。

● 确保履行质量部门职责的员工的适应性。

● 如ICH Q7A§2.5《产品质量考察》所述定期质量考察；检查审计范围应该包括在该场所生产的代表性原料药类型；检查审计也应该检查某一批和与每项原料药质量考察有关的资料记录，以验证该厂商的评论充分完整；以及审计应该确认厂商已经鉴定任何动向以及已经纠正或者清除不能接受的变化的起因。

●（质量和医学方面的）投诉评价：以一种及时的方式用文件证明、评价、调研；包括纠正举措（如果适宜）。确定投诉的方式以及原料药批的内部退回或者再加工/返工的记录是否保证检查的扩展。

●与生产和测试有关的偏差和失误调研：用文件证明、评价、以一种及时的方式调研的关键偏差以及扩展到包括任何有关的原料药和原料；包括纠正举措（如果适宜）。

● 变化控制（包括“工艺改进”：用文件证明、评价、批准、评估的重新验证的需要）。

●返回/回收：评估、被保证处扩展的调研、最终处置。

● 退回：被保证处扩展的调研、纠正举措（如果适宜）。

● 发放原料的系统。

●从最后一次检查以来生产的几批，以评价起因于加工问题的任何退回或者转换（即从药用到非药用）。

● 妥善审定再加工和/或返工事件和评价对于原料质量的影响。

●召回（包括任何试图回收已经分销的、不符合其规格或者所声称的质量的原料药），确定原因以及采取的纠正举措。

● 稳定性不合格：被保证处扩展的调研、处置。确定稳定性资料是否支持原料药复测或者失效期以及储存条件。

● 验证：验证/重新验证工作的情况（例如，计算机、生产过程、分析方法），例如验证方案和报告的评论和批准。

● 质量控制部门职能员工的培训/资格确认。

对于质量系统的ICH Q7A参考文献：

● §2，质量管理

● §13，变化控制

● §14，原料的退回和再利用

●§15，投诉和召回

●§16，合同生产（包括分析）。

2、设施和设备系统

对于下述各项，该厂商应该备有书面程序和批准程序以及援引的文件证明。一有可能，应该通过监察来验证厂商对于书面程序的遵守。这些范围不仅可能显示在该系统内的缺陷，而且可能显示在会确保范围扩展的其它系统内的缺陷。除了质量系统以外，在为了覆盖而选择本系统时，应该覆盖下文列举的所有区域；但是，覆盖的实际深度可以因计划的检查策略而异，取决于检查所发现的情况。

1. 设施

●清洁和维修。

●为了防止交叉污染的设施配置、材料流向和人员流向，包括来自于非药品材料的加工。

● 特定区域或者高敏材料（例如，青霉素、β-内酰胺类、甾类化合物、激素和细胞毒素）的密闭度控制。

● 诸如蒸汽、气体、压缩空气、加热、通风和空调的辅助设备应该符合要求并且妥善监控（注：该系统仅包括其输出不会整合入原料药的辅助设备，例如用于冷却/加热夹套容器的水）。

● 照明、下水道系统和废物处置、洗涤和卫生设施。

● 用于建筑物内实施变化的控制系统。

● 建筑物的卫生，包括采用杀鼠药、杀真菌剂、杀虫剂、清洁剂和卫生洗涤剂。

l 员工的培训和资格确认。

2.工艺设备

●设备安装、操作、性能鉴定（如果适宜）。

● 妥善的设计、适宜的规格和对于其预期用途的合适定位。

● 设备表面应该没有会在（生产）过程中改变物料质量的反应性、添加性（additive）或者吸收性。

●设备（例如反应器、储藏容器）和永久安装的工艺管道应该妥善鉴定。

●与设备运行有关的物质（例如润滑剂、加热流体或者冷却剂）不应该接触起始原料、中间体、原料药成品和容器。

● 清洁程序和清洁验证以及卫生处理研究应该被评价，以验证残余物、微生物和内毒素污染（如果适宜）被清除到医学限度以下。

● 采用起源于法定标准（以美国国家标准技术研究所（NIST，The National Institute of Standards and Technology，“米国国立標準技術研究所”）、美国药典（USP）或者对方承认的确定标准的国家政府权威机构为佳）的标准进行校准。

● 设备合格证明、校准和维修，包括采用计算机进行合格证明/验证和保障。

● 用于实施设备变化的控制系统。

● 任何偏差的文件证明（质量系统所覆盖的关键偏差的调研）。

● 员工的培训和资格确认。

对于设施和设备系统的ICH Q7A参考文献：

● §4，建筑物和设施

● §5，工艺设备

● §6，文件证明和记录

3、物料系统

对于下述各项，该厂商应该备有书面程序和批准程序以及援引的文件证明。一有可能，应该通过监察来验证厂商对于书面程序的遵守。这些范围不限于原料药成品，也可能包括起始原料和中间体。这些范围不仅可能显示在该系统内的缺陷，而且可能显示在会确保范围扩展的其它系统内的缺陷。除了质量系统以外，在为了覆盖而选择本系统时，应该覆盖下文列举的所有区域；但是，覆盖的实际深度可以因计划的检查策略而异，取决于检查所发现的情况。

● 员工的培训和资格确认。

● 起始原料和容器的鉴定。

● 储藏条件。

● 所有物料和原料药的储备，包括在被隔离状态下后处理过的物料，直至被测试或者检验和发放。

● 采用合适的手段和对照合适的质量规格，采集、测试或者检验代表性样品。

●评价关键物料供应商的系统。

● 不符合验收标准的任何起始原料、中间体或容器的退回。

● 起始原料、中间体或容器的妥善再测试/再检验。

● 按照“先进/先出”原则，物料和容器的使用。

● 被退回物料的隔离和及时处置。

● 用于生产原料药的生产用水的适应性，包括水系统设计、维修、验证和运行（如果适宜）。

● 用于生产原料药的工艺过程的气体（例如用来冲洗反应器的气体）的适应性，包括气体系统设计、维修、验证和运行（如果适宜）。

● 容器和密封应该没有反应性、添加性（additive）或者吸收性。

● 用于实施变化的控制系统。

● 计算机化过程或者自动化过程的认证/验证和保障。

● 每批原料药成品的分销记录。

● 任何偏差的文件证明（在质量系统下的关键偏差调研）。

对于物料系统的ICH Q7A参考文献：

● §7，物料管理

● §10，储藏和分销

● §4.3，水

● §6，文件证明和记录

4、生产系统

对于下述各项，该厂商应该备有书面程序和批准程序以及援引的文件证明。一有可能，应该通过监察来验证厂商对于书面程序的遵守。这些范围不限于原料药成品，也可能包括起始原料和中间体。这些范围不仅可能显示在该系统内的缺陷，而且可能显示在会确保范围扩展的其它系统内的缺陷。除了质量系统以外，在为了覆盖而选择本系统时，应该覆盖下文列举的所有区域；但是，覆盖的实际深度可以因计划的检查策略而异，取决于检查所发现的情况。

● 员工的培训/资格确认。

● 被批准的生产程序的确定、遵守和文件证明的实绩。

● 用于实施工艺变化的控制系统。

● 对于关键工作和操作的控制。

●关键性偏差的文件证明和调研。

● 选定的工艺步骤的实际收率与期望收率的比较。

● 用于完成生产阶段的妥善确定的时间限度。

● 用于生产中间体和原料药的主要设备的妥善鉴定。

● 中间体规格和原料药规格的合理性和一致性。

● 工艺控制、测试和检验（例如pH、温度、纯度、实际收率、澄清度）的实施和文件证明。

● 应该使用旨在防止被取样物料污染的程序，进行过程中取样。

● 反应物的回收（例如从母液或者滤液）；批准的程序和回收的物料符合适宜于其预期用途的规格。

● 如果在重复使用或者掺合以前溶剂符合相应的标准，可以用同样的工艺或者不同的工艺回收和重复使用溶剂。

● 在多用途设备上原料药超微粉碎（micronization）以及厂商采取预防措施，以防止或者最小化交叉污染的潜势。

● 工艺验证，包括计算机化过程或者自动化过程的验证和保障。

●母料（master batch）生产和控制记录。

● 批生产和控制记录。

● 任何偏差的文件证明（在质量系统下的关键偏差调研）。

对于生产系统的ICH Q7A参考文献：

● §6，文件证明和记录

● §8，生产和过程中控制

● §12，验证

● §18，由细胞培养/发酵生产的原料药的特殊控制

至于有关发酵工艺、提取工艺和精制工艺的附加检验指导，同时参见7356.0002M。

5、包装和标签系统

对于下述各项，该厂商应该备有书面程序和批准程序以及援引的文件证明。一有可能，应该通过监察来验证厂商对于书面程序的遵守。这些范围不限于原料药成品，也可能包括起始原料和中间体。这些范围不仅可能显示在该系统内的缺陷，而且可能显示在会确保范围扩展的其它系统内的缺陷。除了质量系统以外，在为了覆盖而选择本系统时，应该覆盖下文列举的所有区域；但是，覆盖的实际深度可以因计划的检查策略而异，取决于检查所发现的情况。但是，涉及的实际深度可以因计划的检查策略而异，取决于检查发现。

● 员工的培训和资格确认。

● 包装材料和标签材料的验收操作。

● 用于实施包装操作和标签操作的变更的控制系统。

● 经过批准的和发放后返回的标签和贴标签（labeling）的妥善储藏。

● 用于不同原料药而尺寸、形状和色彩类似的标签的控制。

● 妥善的包装记录（包括所有用过的标签的样张）。

● 标签发放的控制、发出的标签的检查和用过的标签的核对。

● 粘贴标签的原料药成品的检查。

● 入库标签的妥善检验（验证）。

● 批号的使用、产生过度标记的批号/控制编号的破坏（destruction）。

● 一次标识多个批号时，妥善隔离和控制。

● 标签上妥善的失效期或者复测期。

● 包装操作和标签操作的验证，包括计算机化过程的验证和保障。

● 任何偏差的文件证明（在质量系统下的关键偏差调研）。

对于包装和标签系统的ICH Q7A参考文献：

● §9，原料药和中间体的包装和识别性标签

● §17，代理商、中介商、贸易商、分销商、重新包装商和重新标签商（适宜于在生产原地以后和在制剂生产商接受以前原料药的处置）

6、实验室控制系统

对于下述各项，该厂商应该备有书面程序和批准程序以及援引的文件证明。一有可能，应该通过监察来验证厂商对于书面程序的遵守。这些范围不限于原料药成品，也可能包括起始原料和中间体。这些范围不仅可能显示在该系统内的缺陷，而且可能显示在会确保范围扩展的其它系统内的缺陷。除了质量系统以外，在为了覆盖而选择本系统时，应该覆盖下文列举的所有区域；但是，覆盖的实际深度可以因计划的检查策略而异，取决于检查所发现的情况。

● 员工的培训/资格确认。

● 实验室操作人员的适应性。

● 用于预期用途的设备和设施的适应性。

● 分析仪器和设备的校准和维修程序。

● 计算机化过程或者自动化过程的验证和保障。

● 参比标准；来源、纯度和含量分析、以及确定当前法定参比标准适宜性的等效性测试。

● 色谱系统上系统适应性检查。

● 规格、标准和代表性取样计划。

● 分析方法的验证和确认。

● 在正确的样品上以及用经批准的或者立案的方法或者等效方法进行预期的测试。

● 任何偏差的文件证明（在质量系统下的关键偏差调研）。

● 来自于所有的测试和结果汇总的完整的分析记录。

● 原始数据（例如色谱图和光谱）的质量和保管。

●结果汇总与原始数据的关联；未使用数据的存在和处置。

● 遵守非正常规格（OOS，Out of Specification）的妥善程序（包括及时完成调研）。

● 用于确定每个原料药工艺的完整杂质分布情况的试验方法（注：杂质分布情况经常与工艺相关）。

● 妥善的留样；留样检查的文件证明。

● 稳定性试验程序，包括展示显示试验方法能力的稳定性。

对于实验室系统的ICH Q7A参考文献：

● §11，实验室控制

● §6，文件证明和记录

● §12，验证

ICH Q7A§3，《员工》和§6，《文件证明和记录》适用于所有系统。§19，《用于临床试验的原料药》适用于预期应用于生产仅仅用于临床试验的制剂的原料药。

机构和人员（包括在任何指定系统内任职的机构和人员的充分资格和培训）将被作为该系统操作的一部分进行评价。为了运用现版GMP（cGMP），需要生产记录、控制记录或者分销记录；以及为了在上述每个系统的情况内验收审计，应该包括选择来评论的那些记录。合同公司的检查应该在中间体或者原料药或者服务作为合同标的的系统内，同时包括其质量系统的评价。